Fabry Hastalığı Nedir?
Fabry hastalığı, hücrelerde globotriaosilseramid (Gb3 veya GL-3) adı verilen glikosfingolipidlerin lizozomlarda birikmesi sonucu gelişen, X'e bağlı kalıtılan lizozomal depo hastalığıdır. Hastalık çocukluk veya ergenlik döneminde başlayabilir ve zamanla birçok organı etkileyen ilerleyici bir klinik tabloya yol açar.
Fabry hastalığının en sık görülen belirtileri arasında özellikle el ve ayaklarda yanıcı karakterde ağrı atakları (akroparestezi), anjiyokeratom adı verilen küçük koyu kırmızı deri lezyonları, terleme azalması (hipohidroz), korneada girdap şeklinde opasiteler (kornea verticillata), mide-bağırsak sistemi yakınmaları, kulak çınlaması (tinnitus) ve işitme kaybı yer alır. Bununla birlikte hastalığın klinik bulguları bireyler arasında önemli farklılıklar gösterebilir.
Hastalık ilerledikçe kronik böbrek hastalığı ve böbrek yetmezliği, hipertrofik kardiyomiyopati, ritim bozuklukları, kalp yetmezliği ve serebrovasküler olaylar (inme) gibi yaşamı tehdit edebilen komplikasyonlar gelişebilir. Bazı bireylerde ise yalnızca kalp, böbrek veya santral sinir sistemini etkileyen, daha hafif ve geç başlangıçlı Fabry hastalığı formları görülmektedir.
Sıklığı
Fabry hastalığının görülme sıklığının yaklaşık 1/1.000 ile 1/9.000 arasında olduğu bildirilmektedir. Ancak yenidoğan tarama çalışmalarının sonuçları, özellikle geç başlangıçlı ve hafif seyirli olguların daha önce düşünülenden daha yaygın olabileceğini göstermektedir.
Nedenleri
Fabry hastalığı, GLA genindeki patojenik varyantlardan kaynaklanır. GLA geni, lizozomlarda görev yapan alfa-galaktozidaz A (α-Gal A) enziminin sentezinden sorumludur.
Normal koşullarda alfa-galaktozidaz A enzimi, globotriaosilseramidi parçalayarak hücre içinde birikmesini önler. GLA genindeki patojenik varyantlar enzimin miktarında veya fonksiyonunda azalmaya neden olur. Bunun sonucunda globotriaosilseramid özellikle damar endoteli, böbrek, kalp, periferik sinir sistemi ve diğer birçok dokuda birikerek hücresel hasara yol açar. Hastalığın tüm klinik belirtileri bu progresif birikimin sonucunda gelişmektedir.
Alfa-galaktozidaz A aktivitesinin tamamen veya tama yakın kaybı klasik Fabry hastalığına neden olurken, enzimin kısmen korunmuş olduğu varyantlarda genellikle daha hafif ve geç başlangıçlı hastalık tabloları görülmektedir.
Kalıtım Özelliği
Fabry hastalığı X'e bağlı kalıtım gösterir.
Taşıyıcı bir kadının her gebeliğinde mutasyonu çocuğuna aktarma olasılığı %50'dir. Mutasyonu alan erkek çocuklar genellikle hastalıktan etkilenirken, kız çocukları taşıyıcı olur ve değişen derecelerde klinik bulgu gösterebilir.
Fabry hastası bir erkeğin ise tüm kız çocukları mutasyonu taşır; buna karşılık erkek çocuklarının hiçbiri babalarından hastalığa neden olan GLA gen varyantını almaz.
Geçmişte taşıyıcı kadınların asemptomatik olduğu düşünülse de günümüzde bunun doğru olmadığı bilinmektedir. X kromozomu inaktivasyonunun etkisi nedeniyle birçok kadın taşıyıcıda kronik ağrı, nöropati, böbrek tutulumu, kalp hastalığı, hipertansiyon, inme ve yaşam kalitesini etkileyen diğer klinik bulgular gelişebilir. Bununla birlikte bazı taşıyıcı kadınlar yaşamları boyunca belirgin bir semptom göstermeyebilir.
Tedavi Yaklaşımı
Fabry hastalığında erken tanı ve erken tedavi, organ hasarının önlenmesi açısından büyük önem taşımaktadır.
Günümüzde uygulanan tedaviler arasında;
Enzim replasman tedavisi (ERT)
Farmakolojik şaperon tedavisi (uygun mutasyonlarda)
Semptomlara yönelik destek tedavileri
Böbrek, kalp ve nörolojik komplikasyonların multidisipliner yönetimi
yer almaktadır.
Son yıllarda gen tedavisi, mRNA temelli tedaviler ve yeni moleküler yaklaşımlar üzerine yürütülen çalışmalar umut verici sonuçlar ortaya koymaktadır. Bu tedaviler henüz rutin klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmasa da gelecekte Fabry hastalığının daha etkili ve kişiselleştirilmiş şekilde tedavi edilmesini sağlayabilir.
Sağlıklı Bebek Sahibi Olabilir miyim?
Evet. Fabry hastalığı bulunan veya GLA geninde patojenik varyant taşıdığı belirlenen ailelerde sağlıklı çocuk sahibi olmak günümüzde mümkündür.
İlk olarak ailede saptanan patojenik GLA varyantı doğrulanır ve risk altındaki bireylere genetik danışmanlık ile moleküler genetik test uygulanır. Taşıyıcı olduğu belirlenen kadınlarda in vitro fertilizasyon (IVF, tüp bebek) yöntemi ile elde edilen embriyolara Preimplantasyon Genetik Testi (PGT-M) uygulanabilir. Hastalığa neden olan patojenik varyantı taşımayan embriyolar seçilerek anne rahmine transfer edilir. Böylece Fabry hastalığından etkilenmemiş sağlıklı bir bebeğe sahip olma olasılığı önemli ölçüde artırılabilir.
Doğal gebeliklerde ise koryon villus örneklemesi (10–13. gebelik haftası) veya amniyosentez (15–20. gebelik haftası) ile prenatal tanı yapılabilir. Ancak bu yöntemler yalnızca bebeğin etkilenip etkilenmediğini gösterir; hastalığı önlemez.
Bu nedenle Fabry hastalığı bulunan ailelerde gebelik planlanmadan önce tıbbi genetik uzmanından danışmanlık alınması önerilmektedir.
