FMF Fenotip tip I, tekrarlayan ateş, karın ağrısı ve seröz zarların inflamasyonu (peritonitis, sinovitis veya plöritis) ile karakterize iken, fenotip II tanımı ise, tekrarlayan inflamasyon ve ateş öyküsü olmayan bir hastada, ilk bulgu olarak amiloidoz ortaya çıkması halinde kullanılmaktadır (1,2).
FMF hastalığının genetik tanısı ve genetik danışmanlığı Adıyaman Ünv. Diş Hekimliği Fakültesi binasında bulunan Tıbbi Genetik Polikliniğinde yapılmaktadır. Prof.Dr.Haydar BAĞIŞ 19Ocak2020 İnsidansHastalığın ülkemizde görülme sıklığı 1/1000 iken, taşıyıcı sıklığı 1/5 gibi oldukça yüksek bir orandadır. Bu durum, özellikle akraba evliliklerinin çok sık olduğu ülkemiz için ayrı bir öneme sahiptir. Akdeniz çevresindeki ırklar ve etnik gruplarda (Sefardik Museviler, Ermeniler, Türkler ve Araplar) nispeten sık görülmektedir (3). FMF’den sorumlu olan MEFV geni 10 ekzondan oluşmaktadır. 2. ve 10. ekzonlar mutasyonların en fazla meydana geldiği ekzonlar olup, diğer ekzonlarda da mutasyonlar oluşabilmektedir. FMF’li olgularda en sık görülen M694V mutasyonu MEFV geninde 2080. nükleotitte (694. aminoasit) valinin metiyonin ile yer değiştirmesi sonucu oluşmaktadır. M694V mutasyonunu taşıyan FMF hastalarında kronik böbrek yetmezliği ile sonuçlanan amiloidoza gidiş oranı %55 olarak bildirilmiştir. Tanı KriterleriAilevi Akdeniz Ateşi tanısı konmasında klinik bulgular ve aile öyküsü ile biyokimyasal ve genetik laboratuvar verileri kullanılmaktadır. FMF’in klinik tablosu, abdominal ağrı (peritonit) ve/veya plöritik ağrı ve/veya artrit (ayak bileği ve diz) ile birlikte, 12-96 saat sürebilen tekrarlayan ateş atakları ile karakterizedir. Hastalık belirtilerinin belirli periyotlarla ortaya çıkması tanı için en önemli kriterdir. Hasta eğer atak sırasında görülmüşse, atağa eşlik eden inflamatuvar bulgularının varlığı (lökositoz, sedimantasyon artışı, fibrinojen ve CRP’nin yükselmesi) ve bu testlerin atak sonlanınca normal değerlere inmesi tanıya yardımcı olur. Bu testlerin pozitif bulunmasının FMF’e özgü olmadığı, sadece vücutta inflamasyonun varlığına işaret ettiği unutulmamalıdır. Klinik pratikte, hastalığın tanısı için en sık Tel-Hashomer kriterleri kullanılmaktadır(4).
Aile öyküsünün pozitif olması tanıyı destekleyen önemli bir bulgudur. Bununla beraber, FMF’in resesif geçişli bir genetik hastalık olması nedeniyle, ailede başka bir indeks vaka bulunmayabileceği de unutulmamalıdır. Hastalığın Kalıtım Modeli ve Moleküler Genetiği Tablo 1. FMF Genkart
Pyrin proteini, başlıca nötrofil ve monositlerde sentezlenir ve kaspaz-1 ile interlökin-1β aracılığıyla apoptozda görev alacak proteinlerin ekspresyonunu ve anti-inflamatuvar aktivitelerini düzenler.
Hastalığa neden olan mutasyonlar, en fazla genin 2. ve 10. ekzonlarında bulunur. En sık gözlenen mutasyonların gen içerisindeki dağılımları tablo 2’de görülmektedir. Genetik Tanı EndikasyonlarıFMF hastalığında genetik tanı, klinik tanının doğrulanması, sınırda vakalarda tanının kesinleştirilmesi ve taşıyıcıların saptanması amacıyla yapılmaktadır. Prenatal amaçlı olarak da yapılabilir. Tablo 3. Test metodolojisi ve tanı değeri
FMF araştırmasında klinik değerlendirmeyi takiben moleküler genetik incelemenin yapılması çok önemlidir.
Özellikle homozigot olmak üzere M694V mutasyonunu taşıyan Kuzey Afrikalı Yahudilerde %90 olguda mutasyonla amiloidoz gelişmesi arasında sıkı bir ilişki gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda M694V mutasyonu ile ağır bir fenotip bildirilmesine rağmen, bu bulguyu desteklemeyen çalışmalar da mevcuttur(7-10). Bununla birlikte aile içi ve aileler arası klinik farklılıklara dayanarak fenotipin, MEFV lokusu dışındaki genler ve/veya çevresel etmenlerden etkilendiği düşünülmektedir. TedaviFMF önlenebilir ve kontrol edilebilir bir hastalıktır. Hastalığın oluşturduğu klinik tabloyu düzeltme amacıyla çiğdem bitkisinden elde edilen kolşisin kullanılmaktadır. Kolşisin, FMF tedavisinde 2 önemli amaçla kullanılır. 1. Atakların engellenmesi veya hafifletilmesi Düzenli olarak kolşisin kullanan hastalarda ataklar ya hiç tekrarlamaz ya da öncekilere oranla çok daha seyrek hale gelir ve hafif geçerler. Sadece atak döneminde kullanılmasının bir yararı yoktur ve bu şekilde başlamış olan atağa önleyici bir etki sağlamaz. Etkinliği ilacın düzenli kullanımına bağlıdır. 2. Amiloidoz gelişiminin engellenmesi Kolşisin, hekim kontrolünde düzenli ve yeterli dozda kullanıldığında amiloidoz gelişimini engellemektedir. M694V mutasyonunu taşıyan kişilerin amiloidoz gelişimi için daha yüksek riske sahip oldukları ve bu nedenle mutlaka kolşisin kullanımı gerektiği bildirilmektedir. Tedavi takibinde gerekli hassasiyetin gösterilmemesi durumlarında klinik tablo tekrar bozulabilmektedir. Genetik DanışmaFMF, otozomal resesif kalıtım göstermektedir. Hasta bireyin anne ve babası zorunlu taşıyıcıdır. FMF taşıyıcılığı ve akraba evliliği oranı yüksek olan toplumlarda çocukların taşıyıcı veya hasta olarak dünyaya gelme olasılığı yüksektir. Eğer anne ve baba mutasyonu heterozigot olarak taşıyorsa bir sonraki nesilde hasta bireyin dünyaya gelme ihtimali %25, taşıyıcılık oranı %50 iken sağlıklı birey olma olasılığı %25’dir. Ailesel Akdeniz Ateşi, hekimlerin periyodik karın ağrısı, göğüs ağrısı, ateş ve artrit şikâyetleri ile tanıda zorlandığı bir hastalıktır. FMF ile benzer semptomlar gösteren hastalıkların ayırıcı tanısının güçlüğü göz önüne alındığında, moleküler tanı metotları önem kazanmıştır. Tüm genetik hastalıklarda olduğu gibi, FMF için de genetik tanı uygulaması yapılmalı ve danışma hizmeti verilmelidir. Her hastanın taşıdığı mutasyon tespit edilerek “genetik kimlik kartı” alması sağlanmalıdır. Hasta oranının 1:1000 ve taşıyıcı oranın 1:5 olduğu ülkemizde, FMF kaynaklı ciddi bir sağlık sorunu bulunmaktadır.Hastalarımızın FMF’in genetik boyutu hakkında ciddi şekilde bilgilendirilmesi ile sonraki jenerasyonlarda maddi-manevi kayıpların azaltılması hedeflenmelidir. Sık Sorulan Sorular1. Ataklar FMF’de nasıl seyreder? FMF atakları tekrarlayan ateş ve ağrılı durumlardır ve önceden kestirilmesi zordur. Ataklar genelde 2-3 gün sürer ve en şiddetli atak ilk 12-24 saatte görülür. Referanslar:1. Shinar Y, Livneh A, Langevitz P, Zaks N, Aksentijevich I, Koziol DE, Kastner DL, Pras M, Pras E.Genotype-phenotype assessment of common genotypes among patients with familial Mediterranean fever. . J Rheumatol. 2000;27(7):1703-7.
|