Alfa-Talasemi Mental Retardasyon Sendromu

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak. Dekan Yrd.
Tıbbi Genetik ABD Başkanı

29 Mayıs 2023

Mental retardasyon (MR, zekâ geriliği) bir bireyin aynı yaş grubundaki bireylerle kıyaslandığında, zekâ ve davranış gibi özellikler yönünden adaptasyon gösterememe durumudur.

Mental retardasyon (MR), bilişsel yetenek geliştirmedeki başarısızlık ile, aynı yaş grubundaki bireylere zekâ ve davranış gibi özellikler yönünden adaptasyon gösterememe durumudur. Bunun yanı sıra MR’den bahsedebilmek için bireyin 18 yaşından önce IQ (Intelligence Quotientent= Zeka Katsayısı) seviyesinin, 70 veya 70’in altında olması gerekir. MR’nin prevalansı toplumlar arası çeşitlilik göstermektedir. Genel olarak toplam populasyonun %2-3’ü mental retardasyonludur.

Zekâ ile ilgili genlerin çoğunun X kromozomu aberasyonlarından kaynaklanmasını ve ilgili genlerin X kromozomunda toplanmasını, doğal seleksiyonun bir sonucu olarak görmektedirler.

Alfa talasemi X'e bağlı zihinsel engelilik sendromu, vücudun birçok bölümünü etkileyen kalıtsal bir hastalıktır. Bu durum neredeyse sadece erkeklerde görülür.

Alfa talasemi X'e bağlı zihinsel engellilik sendromu olan erkeklerde zihinsel engellilik ve gecikmiş gelişim vardır. Konuşmaları önemli ölçüde gecikir ve çoğu asla birkaç kelimeden fazlasını konuşmaz veya imzalamaz. Etkilenen çocukların çoğunda, oturma, ayakta durma ve yürüme gibi motor becerileri geciktiren zayıf kas tonusu (hipotoni) vardır. Bu bozukluğu olan bazı insanlar asla bağımsız olarak yürüyemezler.

Alfa talasemi X'e bağlı zihinsel engelli sendromu olan hemen herkesin geniş aralıklı gözler, kalkık burun delikleri olan küçük bir burun ve alçak kulaklar gibi belirgin yüz özellikleri vardır. Üst dudak ters bir "V" şeklindedir ve alt dudak öne çıkma eğilimindedir. Bu yüz özellikleri erken çocukluk döneminde en belirgindir. Zamanla, kısaltılmış bir burun ile daha düz bir yüz de dahil olmak üzere yüz özellikleri daha kaba hale gelir.

Etkilenen bireylerin çoğunda alfa talasemi adı verilen bir kan bozukluğunun hafif belirtileri vardır. Bu bozukluk , vücuttaki hücrelere oksijen taşıyan kırmızı kan hücrelerinde bulunan bir protein olan hemoglobin üretimini azaltır . Hemoglobin miktarındaki azalma, yeterli oksijenin vücut dokularına ulaşmasını engeller. Nadiren, etkilenen bireylerde soluk cilt, halsizlik ve yorgunluğa neden olabilen kırmızı kan hücresi eksikliği de ( anemi ) vardır.

Alfa talasemi X'e bağlı zihinsel yetersizlik sendromunun ek özellikleri arasında alışılmadık derecede küçük bir kafa boyutu ( mikrosefali ), kısa boy ve iskelet anormallikleri yer alır. Etkilenen birçok kişi, mide asitlerinin özofagusa geri akışı (gastroözofageal reflü) ve kronik kabızlık gibi sindirim sistemi ile ilgili problemlere sahiptir. Genital anormallikler de yaygındır; etkilenen erkeklerde inmemiş testisler ve üretranın penisin alt tarafında açılması (hipospadias) olabilir. Daha ciddi vakalarda, dış cinsel organlar net bir şekilde erkek veya dişi görünmüyor (ambiguous genitalia).

Alfa talasemi X'e bağlı zihinsel engellilik sendromu, kesin prevalansı bilinmemekle birlikte nadir görülen bir durum gibi görünmektedir. Etkilenen 200'den fazla kişi bildirilmiştir.

Alfa talasemi X'e bağlı zihinsel engellilik sendromu, ATRX genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . Bu gen, normal gelişimde önemli bir rol oynayan bir proteinin yapılması için kodlama sağlar. ATRX proteininin tam işlevi bilinmemekle birlikte, araştırmalar diğer genlerin aktivitesini (ifadesini) düzenlemeye yardımcı olduğunu göstermektedir. Bu genler arasında normal hemoglobin üretimi için gerekli olan HBA1 ve HBA2 bulunur .

ATRX genindeki mutasyonlar , ATRX proteininin yapısını değiştirerek muhtemelen gen ekspresyonunu etkili bir şekilde düzenlemesini engeller. HBA1 ve HBA2 genlerinin azaltılmış aktivitesi alfa talasemiye neden olur. Tanımlanmamış diğer genlerin anormal ekspresyonu, muhtemelen gelişimsel gecikmeye, ayırt edici yüz özelliklerine ve alfa talasemi X'e bağlı zihinsel yetersizlik sendromunun diğer belirti ve semptomlarına neden olur.

KALITIM
Bu durum , X'e bağlı resesif bir modelde kalıtılır . ATRX geni, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomu üzerinde bulunur. Erkeklerde (yalnızca bir X kromozomu olan), her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyası duruma neden olmak için yeterlidir. Dişilerde (iki X kromozomu olan), ATRX geninin çalışan bir kopyası genellikle mutasyona uğramış kopyayı telafi edebilir. Bu nedenle, mutasyona uğramış tek bir ATRX geni taşıyan dişilerde neredeyse hiçbir zaman alfa talasemi X'e bağlı zihinsel engellilik sendromu belirtileri görülmez.

X'e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların X'e bağlı özellikleri oğullarına aktaramamasıdır.

Taşıyıcı Dişilerde Çarpık X inaktivasyon Modeli

Hemen hemen tüm X'e bağlı hastalıklar için, klinik tablo erkeklerde kadınlardan daha şiddetlidir. Dişi taşıyıcılar ya asemptomatiktir ya da erkeklere kıyasla daha hafif fenotipler gösterir. Bu X'e bağlı hastalıklardaki cinsiyet farklılıkları Çarpık X inaktivasyon'dan kaynaklanmaktadır. Erkekler, X'e bağlı genlerin çoğu için hemizigottur; bu nedenle, bir mutant alelin erkek taşıyıcısı, genellikle hastalığın klinik özelliklerinin tam olarak ortaya çıkmasından etkileni

ATRX genindeki mutasyonların, mutasyonu taşıyan kromozom uygun şekilde etkisizleştirilmezse kadınlarda zeka geriliğine neden olabileceği sonucuna varılmıştır. taşıyıcı durumunu belirlemek için çarpık X inaktivasyonu ve Xq12-q21.3'te haplotip analizinin bir kombinasyonunu kullanılır.

Badens ve ark. (2006), ATR-X sendromunun tipik özelliklerine sahip 4 yaşında bir kız çocuğu bildirmiştir. Moleküler çalışmalar, ATRX geninde ( 300032.0018 ) heterozigot bir mutasyon taşıyan aktif kromozom ile tamamen çarpık bir X inaktivasyon modeli gösterdi. Ebeveynlerin hiçbiri periferik kan lökositlerinde mutasyona sahip değildi, ancak SNP analizi, mutasyonun anne kromozomunda meydana geldiğini gösterdi. Annede mikropolisistik overler ve endometriozis nedeniyle yardımcı üreme teknolojileri (YÜT) ile çocuk dünyaya geldi. YÜT'nin bazı yönlerinin bu hastada damgalamayı (genomik imprinting) bozmuş olabileceğini öne sürmüştür.

KAYNAKLAR

Badens, C., Lacoste, C., Philip, N., Martini, N., Courrier, S., Giuliano, F., Verloes, A., Munnich, A., Leheup, B., Burglen, L., Odent, S., Van Esch, H., Levy, N. ATRX geninin PHD benzeri alanındaki mutasyonlar, ATRX sendromlu hastalarda şiddetli psikomotor bozukluk ve ciddi ürogenital anormallikler ile ilişkilidir. klinik Genet. 70: 57-62, 2006.

Gibbons R. Alpha thalassaemia-mental retardation, X linked. Orphanet J Rare Dis. 2006 May 4;1:15. doi: 10.1186/1750-1172-1-15. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central.

Gibbons RJ, Brueton L, Buckle VJ, Burn J, Clayton-Smith J, Davison BC, Gardner RJ, Homfray T, Kearney L, Kingston HM, et al. Clinical and hematologic aspects of the X-linked alpha-thalassemia/mental retardation syndrome (ATR-X). Am J Med Genet. 1995 Jan 30;55(3):288-99. doi: 10.1002/ajmg.1320550309. Citation on PubMed.

Gibbons RJ, Higgs DR. Molecular-clinical spectrum of the ATR-X syndrome. Am J Med Genet. 2000 Fall;97(3):204-12. doi: 10.1002/1096-8628(200023)97:33.0.CO;2-X. Citation on PubMed.

Gibbons RJ, Suthers GK, Wilkie AO, Buckle VJ, Higgs DR. X-linked alpha-thalassemia/mental retardation (ATR-X) syndrome: localization to Xq12-q21.31 by X inactivation and linkage analysis. Am J Hum Genet. 1992 Nov;51(5):1136-49. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central.

Gibbons RJ, Wada T, Fisher CA, Malik N, Mitson MJ, Steensma DP, Fryer A, Goudie DR, Krantz ID, Traeger-Synodinos J. Mutations in the chromatin-associated protein ATRX. Hum Mutat. 2008 Jun;29(6):796-802. doi: 10.1002/humu.20734. Citation on PubMed.

Higgs DR, Weatherall DJ. The alpha thalassaemias. Cell Mol Life Sci. 2009 Apr;66(7):1154-62. doi: 10.1007/s00018-008-8529-9. Citation on PubMed.

Martucciello G, Lombardi L, Savasta S, Gibbons RJ. Gastrointestinal phenotype of ATR-X syndrome. Am J Med Genet A. 2006 Jun 1;140(11):1172-6. doi: 10.1002/ajmg.a.31248. Citation on PubMed.

Stevenson RE. Alpha-Thalassemia X-Linked Intellectual Disability Syndrome. 2000 Jun 19 [updated 2020 May 28]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1449/ Citation on PubMed.

Villard L, Fontes M. Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome, X-Linked (ATR-X, MIM #301040, ATR-X/XNP/XH2 gene MIM #300032). Eur J Hum Genet. 2002 Apr;10(4):223-5. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200800. No abstract available. Citation on PubMed.

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/alpha-thalassemia-mental-retardation-syndrome.