Prof. Dr. Haydar BAĞIŞ

Noonan Sendromuna Genetik Yaklaşım.

Noonan Sendromuna Genetik Yaklaşım.

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak. Dekan Yrd.
Tıbbi Genetik ABD Başkanı.
05.12.2023

Noonan sendromu vücudun birçok bölgesini etkileyen bir sendromdur. Hafif alışılmadık yüz özellikleri, kısa boy, kalp kusurları, kanama sorunları, iskelet bozuklukları ve diğer birçok belirti ve semptomla karakterizedir.

Noonan sendromlu kişiler, burun ve ağız arasındaki bölgede derin bir oluk (philtrum), genellikle soluk mavi veya mavi-yeşil renkte geniş aralıklı gözler ve geriye doğru dönük alçak kulaklar gibi ayırt edici yüz özelliklerine sahiptir. Etkilenen bireylerde ağız tavanında yüksek bir kemer (yüksek kemerli damak), zayıf diş hizalaması ve küçük bir alt çene (mikrognati) olabilir. Noonan sendromlu birçok çocuğun boynu kısadır ve hem çocuklarda hem de yetişkinlerde aşırı boyun derisi (aynı zamanda dokuma olarak da bilinir) ve ensede düşük bir saç çizgisi bulunabilir.

Noonan sendromlu bireylerin yüzde 50 ila 70'i kısa boyludur. Doğumda genellikle normal boy ve kilodadırlar ancak büyüme zamanla yavaşlar. Vücudun kemiklerinin ve dokularının normal büyümesi için gerekli olan bir protein olan büyüme hormonunun anormal seviyeleri, yavaş büyümeye katkıda bulunabilir.

Noonan sendromlu bireylerde genellikle ya çökük bir göğüs (pektus excavatum) ya da çıkıntılı bir göğüs ( pektus carinatum ) bulunur. Etkilenen bazı kişilerde omurganın yan yana anormal eğriliği de (skolyoz) olabilir.

Noonan sendromlu kişilerin çoğunda bir tür kritik konjenital kalp hastalığı vardır . Bu bireylerde en sık görülen kalp kusuru, kalpten akciğerlere kan akışını kontrol eden kapakçığın daralmasıdır (pulmoner kapak stenozu). Bazılarında kalp kasını genişleten ve zayıflatan hipertrofik kardiyomiyopati vardır.

Noonan sendromuyla çeşitli kanama bozuklukları ilişkilendirilmiştir. Etkilenen bazı bireylerde aşırı morarma, burun kanaması veya yaralanma veya ameliyat sonrasında uzun süreli kanama görülür. Nadiren, kanama bozukluğu olan Noonan sendromlu kadınlarda menstrüasyon (menoraji) veya doğum sırasında aşırı kanama görülür.

Noonan sendromlu ergen erkeklerde genellikle gecikmiş ergenlik görülür. 13 veya 14 yaşlarında başlayarak ergenliğe girerler ve boy kısalmasıyla sonuçlanan ergenlik büyüme atağı azalır. Noonan sendromlu erkeklerin çoğunda inmemiş testisler (kriptorşidizm) bulunur ve bu da daha sonraki yaşamlarda kısırlığa (çocuk sahibi olamama) katkıda bulunabilir. Noonan sendromlu kadınlarda ergenlik gecikebilir ancak çoğunda ergenlik ve doğurganlık normaldir.

Noonan sendromu çeşitli başka belirti ve semptomlara neden olabilir. Noonan sendromu tanısı alan çocukların çoğu normal zekaya sahiptir, ancak birkaçının özel eğitim ihtiyaçları vardır ve bazılarının zihinsel engeli vardır. Etkilenen bazı bireylerin görme veya işitme sorunları vardır. Etkilenen bebeklerin beslenme sorunları olabilir ve bu sorunlar genellikle 1 veya 2 yaşına kadar iyileşir. Noonan sendromlu bebekler, kendi kendine geçebilen sıvı birikmesinin (lenfödem) neden olduğu şişkin eller ve ayaklarla doğabilirler. Yaşlı bireylerde genellikle ayak bileklerinde ve alt bacaklarda lenfödem gelişebilir.

Noonan sendromlu bazı kişilerde, özellikle kan oluşturan hücreleri (lösemi) içerenlerde kanser gelişir. Noonan sendromlu çocukların lösemi veya diğer kanserlere yakalanma riskinin aynı yaştaki akranlarına göre sekiz kat daha fazla olduğu tahmin edilmektedir.

Noonan sendromu, topluca RASopatiler olarak bilinen bir grup ilgili durumdan biridir. Bu koşulların tümü benzer belirti ve semptomlara sahiptir ve aynı hücre sinyal yolundaki değişikliklerden kaynaklanır. Noonan sendromuna ek olarak RASopatiler arasında kardiyofasyokutanöz sendrom , Costello sendromu , nörofibromatozis tip 1 , Legius sendromu ve çoklu lentijinli Noonan sendromu yer alır.

Noonan sendromu yaklaşık 1.000 ila 2.500 kişide 1'de görülür.

Birden fazla gendeki mutasyonlar Noonan sendromuna neden olabilir. PTPN11 genindeki mutasyonlar tüm vakaların yaklaşık yarısına neden olur. SOS1 gen mutasyonları ek yüzde 10 ila 15'e neden olur ve RAF1 ve RIT1 genlerinin her biri vakaların yaklaşık yüzde 5'ini oluşturur. Diğer genlerdeki mutasyonların her biri az sayıda vakaya neden olur. Bu bozukluğa sahip kişilerin yüzde 15 ila 20'sinde Noonan sendromunun nedeni bilinmemektedir.

PTPN11 , SOS1 , RAF1 ve RIT1 genlerinin tümü, hücrelerin belirli görevleri yerine getirmek üzere olgunlaştığı süreç olan hücre bölünmesi ve büyümesi (çoğalması) için gerekli olan RAS/MAPK hücre sinyal yolunda önemli olan proteinlerin yapımı için talimatlar sağlar. fonksiyonlar (farklılaşma) ve hücre hareketi (göç). Noonan sendromuyla ilişkili genlerdeki mutasyonların çoğu, hücre sinyallerine yanıt olarak hemen açılıp kapanmak yerine, ortaya çıkan proteinin normalden daha uzun süre açık (aktif) kalmasına neden olur. Bu uzun süreli aktivasyon, normal RAS/MAPK sinyalini değiştirerek hücre büyümesi ve bölünmesinin düzenlenmesini bozarak Noonan sendromunun karakteristik özelliklerine yol açar.

Nadiren Noonan sendromu, RAS/MAPK hücre sinyal yolunda yer almayan genlerle ilişkilidir. Araştırmacılar bu genlerdeki mutasyonların Noonan sendromunun belirti ve semptomlarına nasıl yol açabileceğini belirlemek için çalışıyor. Bu sendrom otozomal dominant bir şekilde kalıtılır; bu, her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir.

 

KAYNAKLAR:

https://medlineplus.gov/genetics/condition/noonan-syndrome/#references

Chen PC, Yin J, Yu HW, Yuan T, Fernandez M, Yung CK, Trinh QM, Peltekova VD, Reid JG, Tworog-Dube E, Morgan MB, Muzny DM, Stein L, McPherson JD, Roberts AE, Gibbs RA, Neel BG, Kucherlapati R. Next-generation sequencing identifies rare variants associated with Noonan syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 5;111(31):11473-8. doi: 10.1073/pnas.1324128111. Epub 2014 Jul 21. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central

Cordeddu V, Yin JC, Gunnarsson C, Virtanen C, Drunat S, Lepri F, De Luca A, Rossi C, Ciolfi A, Pugh TJ, Bruselles A, Priest JR, Pennacchio LA, Lu Z, Danesh A, Quevedo R, Hamid A, Martinelli S, Pantaleoni F, Gnazzo M, Daniele P, Lissewski C, Bocchinfuso G, Stella L, Odent S, Philip N, Faivre L, Vlckova M, Seemanova E, Digilio C, Zenker M, Zampino G, Verloes A, Dallapiccola B, Roberts AE, Cave H, Gelb BD, Neel BG, Tartaglia M. Activating Mutations Affecting the Dbl Homology Domain of SOS2 Cause Noonan Syndrome. Hum Mutat. 2015 Nov;36(11):1080-7. doi: 10.1002/humu.22834. Epub 2015 Aug 3. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central.

Flex E, Jaiswal M, Pantaleoni F, Martinelli S, Strullu M, Fansa EK, Caye A, De Luca A, Lepri F, Dvorsky R, Pannone L, Paolacci S, Zhang SC, Fodale V, Bocchinfuso G, Rossi C, Burkitt-Wright EM, Farrotti A, Stellacci E, Cecchetti S, Ferese R, Bottero L, Castro S, Fenneteau O, Brethon B, Sanchez M, Roberts AE, Yntema HG, Van Der Burgt I, Cianci P, Bondeson ML, Cristina Digilio M, Zampino G, Kerr B, Aoki Y, Loh ML, Palleschi A, Di Schiavi E, Care A, Selicorni A, Dallapiccola B, Cirstea IC, Stella L, Zenker M, Gelb BD, Cave H, Ahmadian MR, Tartaglia M. Activating mutations in RRAS underlie a phenotype within the RASopathy spectrum and contribute to leukaemogenesis. Hum Mol Genet. 2014 Aug 15;23(16):4315-27. doi: 10.1093/hmg/ddu148. Epub 2014 Apr 4. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central

Kouz K, Lissewski C, Spranger S, Mitter D, Riess A, Lopez-Gonzalez V, Luttgen S, Aydin H, von Deimling F, Evers C, Hahn A, Hempel M, Issa U, Kahlert AK, Lieb A, Villavicencio-Lorini P, Ballesta-Martinez MJ, Nampoothiri S, Ovens-Raeder A, Puchmajerova A, Satanovskij R, Seidel H, Unkelbach S, Zabel B, Kutsche K, Zenker M. Genotype and phenotype in patients with Noonan syndrome and a RIT1 mutation. Genet Med. 2016 Dec;18(12):1226-1234. doi: 10.1038/gim.2016.32. Epub 2016 Apr 21. Citation on PubMed

Kratz CP, Franke L, Peters H, Kohlschmidt N, Kazmierczak B, Finckh U, Bier A, Eichhorn B, Blank C, Kraus C, Kohlhase J, Pauli S, Wildhardt G, Kutsche K, Auber B, Christmann A, Bachmann N, Mitter D, Cremer FW, Mayer K, Daumer-Haas C, Nevinny-Stickel-Hinzpeter C, Oeffner F, Schluter G, Gencik M, Uberlacker B, Lissewski C, Schanze I, Greene MH, Spix C, Zenker M. Cancer spectrum and frequency among children with Noonan, Costello, and cardio-facio-cutaneous syndromes. Br J Cancer. 2015 Apr 14;112(8):1392-7. doi: 10.1038/bjc.2015.75. Epub 2015 Mar 5. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central

Milosavljevic D, Overwater E, Tamminga S, de Boer K, Elting MW, van Hoorn ME, Rinne T, Houweling AC. Two cases of RIT1 associated Noonan syndrome: Further delineation of the clinical phenotype and review of the literature. Am J Med Genet A. 2016 Jul;170(7):1874-80. doi: 10.1002/ajmg.a.37657. Epub 2016 Apr 25. Citation on PubMed
Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):333-42. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61023-X. Epub 2013 Jan 10. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central

Rohrer T. Noonan syndrome: introduction and basic clinical features. Horm Res. 2009 Dec;72 Suppl 2:3-7. doi: 10.1159/000243772. Epub 2009 Dec 22. Citation on PubMed
Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, Roberts AE, Robinson W, Takemoto CM, Noonan JA. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010 Oct;126(4):746-59. doi: 10.1542/peds.2009-3207. Epub 2010 Sep 27. Citation on PubMed

Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Boll S, Klein C, Bollag G, van der Burgt I, Musante L, Kalscheuer V, Wehner LE, Nguyen H, West B, Zhang KY, Sistermans E, Rauch A, Niemeyer CM, Shannon K, Kratz CP. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2006 Mar;38(3):331-6. doi: 10.1038/ng1748. Epub 2006 Feb 12. Erratum In: Nat Genet. 2006 May;38(5):598. Citation on PubMed

Sznajer Y, Keren B, Baumann C, Pereira S, Alberti C, Elion J, Cave H, Verloes A. The spectrum of cardiac anomalies in Noonan syndrome as a result of mutations in the PTPN11 gene. Pediatrics. 2007 Jun;119(6):e1325-31. doi: 10.1542/peds.2006-0211. Epub 2007 May 21. Citation on PubMed

Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A, Pandit B, Oishi K, Martinelli S, Schackwitz W, Ustaszewska A, Martin J, Bristow J, Carta C, Lepri F, Neri C, Vasta I, Gibson K, Curry CJ, Siguero JP, Digilio MC, Zampino G, Dallapiccola B, Bar-Sagi D, Gelb BD. Gain-of-function SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome. Nat Genet. 2007 Jan;39(1):75-9. doi: 10.1038/ng1939. Epub 2006 Dec 13. Erratum In: Nat Genet. 2007 Feb;39(2):276. Citation on PubMed

van der Burgt I. Noonan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007 Jan 14;2:4. doi: 10.1186/1750-1172-2-4. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
Vissers LE, Bonetti M, Paardekooper Overman J, Nillesen WM, Frints SG, de Ligt J, Zampino G, Justino A, Machado JC, Schepens M, Brunner HG, Veltman JA, Scheffer H, Gros P, Costa JL, Tartaglia M, van der Burgt I, Yntema HG, den Hertog J. Heterozygous germline mutations in A2ML1 are associated with a disorder clinically related to Noonan syndrome. Eur J Hum Genet. 2015 Mar;23(3):317-24. doi: 10.1038/ejhg.2014.115. Epub 2014 Jun 18. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central

Yamamoto GL, Aguena M, Gos M, Hung C, Pilch J, Fahiminiya S, Abramowicz A, Cristian I, Buscarilli M, Naslavsky MS, Malaquias AC, Zatz M, Bodamer O, Majewski J, Jorge AA, Pereira AC, Kim CA, Passos-Bueno MR, Bertola DR. Rare variants in SOS2 and LZTR1 are associated with Noonan syndrome. J Med Genet. 2015 Jun;52(6):413-21. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103018. Epub 2015 Mar 20. Citation on PubMed.

https://jmg.bmj.com/content/52/6/413. Picture.


Diğer Duyurular
Sınırlı Sorumluluk Beyanı
Web sitemizin içeriği, ziyaretçiyi bilgilendirmeye yönelik hazırlanmıştır. Sitede kanun içeriğine aykırı ilan ve reklam yapma kastı bulunmamaktadır.© 2024, Tüm hakları saklıdır. Gizlilik Sözleşmesi. Bu web sitesi CEOTECH tarafından yapılmıştır. Daha detaylı bilgi almak için lütfen tıklayınız.