Uzun Ömürde Epigenetik Organ Yaşınızın Rolü

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak. Dekan Yrd.
Tıbbi Genetik ABD Başkanı.
08.12.2023

Uzun ömürlülüğü genetik mi belirliyor ?

İnsan ömrünün süresi (uzun ömür) genetik, çevre ve yaşam tarzından etkilenir. 1900'lü yıllarda başlayan çevresel koşulların iyileşmesi, gıda ve temiz suyun mevcudiyeti, daha iyi barınma ve yaşam koşulları, bulaşıcı hastalıklara maruz kalmanın azalması ve tıbbi bakıma erişimdeki önemli gelişmelerle birlikte ortalama yaşam süresini önemli ölçüde uzattı. Bunlardan en önemlisi, bebek ölüm riskini azaltarak, çocuklukta hayatta kalma şansını artırarak ve enfeksiyon ve bulaşıcı hastalıklardan kaçınarak erken ölümleri azaltan halk sağlığı ilerlemeleriydi. Artık Amerika Birleşik Devletleri'ndeki insanlar ortalama 80 yıl yaşıyor, ancak bazı kişiler çok daha uzun süre hayatta kalıyor.

Bilim insanları, uzun yaşamlarına neyin katkıda bulunduğunu belirlemek için doksanlı yaşlarındaki ve yüzlerce (105-109 yaşlarındaki yarı-süper asırlık insanlar ve 110+ yaşlarındaki süper asırlık kişiler de dahil olmak üzere asırlık olarak adlandırılan) insanları inceliyor. Uzun ömürlü bireylerin eğitim, gelir veya meslek açısından birbirleriyle çok az ortak noktasının olduğunu buldular. Ancak paylaştıkları benzerlikler yaşam tarzlarını yansıtıyor; çoğu sigara içmiyor, obeziteye sahip değil ve stresle iyi başa çıkıyor. Ayrıca çoğu kadındır. Sağlıklı alışkanlıkları nedeniyle bu yaşlı yetişkinlerin yüksek tansiyon, kalp hastalığı, kanser ve diyabet gibi yaşa bağlı kronik hastalıklara yakalanma olasılıkları aynı yaştaki akranlarına göre daha azdır.

Uzun ömürlü bireylerin kardeşleri ve çocuklarının (toplu olarak birinci derece akrabalar olarak adlandırılır), akranlarına göre daha uzun süre sağlıklı kalmaları ve daha ileri yaşta yaşamaları daha olasıdır. Asırlık ebeveynleri olan kişilerin, 70 yaşında, yaşlı yetişkinler arasında yaygın olan yaşa bağlı hastalıklara yakalanma olasılığı daha düşüktür. Asırlık kişilerin erkek ve kız kardeşleri genellikle uzun ömürlüdür ve yaşa bağlı hastalıklar (yüksek tansiyon, kalp hastalığı, kanser veya tip 2 diyabet gibi) geliştirirlerse , bu hastalıklar genel popülasyona göre daha geç ortaya çıkar. Ailelerde daha uzun yaşam süreleri görülüyor; bu da ortak genetiğin, yaşam tarzının veya her ikisinin de uzun ömürlülüğün belirlenmesinde önemli bir rol oynadığını gösteriyor.

Uzun ömürlükte genlerin rolünün incelenmesi bilimsel çalışmlara ile devam etmektedir. İnsan ömründeki çeşitliliğin yaklaşık yüzde 25'inin genetik tarafından belirlendiği tahmin ediliyor, ancak hangi genlerin ve bunların uzun ömürlülüğe nasıl katkıda bulunduğu tam olarak anlaşılamadı. Uzun ömürle ilişkili yaygın varyasyonlardan (polimorfizm adı verilen) birkaçı APOE , FOXO3 ve CETP genlerinde bulunur, ancak bunlar olağanüstü uzun ömürlü tüm bireylerde bulunmaz. Bazıları tanımlanamayan birden fazla gendeki varyantların birlikte hareket ederek uzun yaşama katkıda bulunması muhtemeldir.

Süper asırlık insanlar (Yüz yaş üzeri) üzerinde yapılan tüm genom dizileme çalışmaları, ortalama yaşam süresine sahip insanlarda hastalık riskini artıran aynı gen varyantlarını tespit etti. Bununla birlikte, süper asırlıklarda, muhtemelen uzun ömürlülüğü destekleyen, yeni tanımlanmış birçok başka gen varyantı da var. Bilim insanları, ilk 70 ya da 80 yıl boyunca yaşam tarzının sağlık ve yaşam süresi üzerinde genetikten daha güçlü bir belirleyici olduğunu öne sürüyor. İyi beslenmek, çok fazla alkol içmemek, tütünden uzak durmak ve fiziksel olarak aktif kalmak bazı bireylerin sağlıklı bir yaşlılığa ulaşmasını sağlar; Genetiğin, bireyleri seksenli yaşlarına ve sonrasında sağlıklı tutmada giderek daha önemli bir rol oynadığı görülüyor. Asırlık kişilerin çoğu, yaşamlarının son yıllarına kadar bağımsız yaşayabiliyor ve yaşa bağlı hastalıklardan kaçınabiliyor.

Uzun yaşama katkıda bulunan bazı gen varyantları, vücut hücrelerinin temel bakımı ve işleviyle ilgilidir. Bu hücresel işlevler arasında DNA onarımı, kromozomların uçlarının (telomer adı verilen bölgeler) bakımı ve hücrelerin kararsız oksijen içeren moleküllerin (serbest radikaller) neden olduğu hasardan korunması yer alır. Kandaki yağ (lipit) seviyeleri, iltihaplanma, kardiyovasküler ve bağışıklık sistemiyle ilişkili diğer genler, kalp hastalığı (yaşlılarda ölümün ana nedeni), felç ve insülin direnci riskini azalttığı için uzun ömürlülüğe önemli ölçüde katkıda bulunur.

Bilim adamları, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki çok yaşlıları incelemenin yanı sıra, insanların genellikle doksanlı yaşlarında ve daha yaşlı yaşadığı dünyanın diğer bölgelerindeki bir avuç topluluk üzerinde de çalışıyorlar: Okinawa (Japonya), Ikaria (Yunanistan) ve Sardunya (İtalya). Bu üç bölge, ülkelerindeki genel nüfustan nispeten izole olmaları, daha düşük gelirli olmaları, az sanayileşmeye sahip olmaları ve geleneksel (Batılı olmayan) yaşam tarzını takip etme eğiliminde olmaları bakımından benzerdir. Diğer çok yaşlı popülasyonların aksine, Sardunya'daki asırlık nüfusun önemli bir kısmı erkeklerden oluşuyor. Araştırmacılar hormonların, cinsiyete özgü genlerin veya diğer faktörlerin bu adadaki kadınların yanı sıra erkeklerin de daha uzun yaşama katkıda bulunup bulunamayacağını araştırıyorlar.

Yaşlanma ve Hastalıklarda Genom Kararsızlığı

Genom istikrarsızlığı, yani genomun mutasyonlar ve epimutasyonlar edinme eğilimi, insan genetik hastalığının temelini oluşturur, nedensel olarak kansere katkıda bulunur ve aynı zamanda kanser dışındaki yaşlanma ve yaşa bağlı dejeneratif koşullarla da ilişkilendirilmiştir. Genom veya epigenomda spontan değişikliklere yol açan mekanizmalar ve bunun somatik hücrelerde kanser riskinin artmasına ve yaşla birlikte organ ve doku fonksiyon kaybına nasıl yol açabileceği hakkında çok az şey biliniyor. Fare ve meyve sineği de dahil olmak üzere çeşitli model organizmalarda genom ve epigenom kararsızlığını yaşın bir fonksiyonu olarak ve bunun dokuya özgü gen düzenleme modellerindeki değişiklikler açısından sonuçlarını inceliyoruz.

Geçmişte, fare ve meyve sineğinde, nokta mutasyonları, delesyonlar, translokasyonlar gibi genom instabilitesinin çeşitli formlarının dokuya özgü frekanslarını belirlememize olanak tanıyan transgenik fare model sistemler geliştirildi. Benzer şekilde, farelerde knockout yaklaşımları kullanılarak, uzun ömür ve sağlıklı yaşlanmayla ilgili SOD, FOXO, SIR2 gibi spesifik genlerin genom bütünlüğü üzerindeki etkisi değerlendirildi.

Yaşlanma sırasında insan dokularındaki mutasyon frekanslarını ve spektrumlarını değerlendirmek için şu anda tek hücre genomiğine odaklanıyor. Rastgele somatik mutasyonların olası fonksiyonel sonuçlarına dair fikir edinmek için, spesifik mutasyonları transkripsiyonel ve translasyonal son noktalara bağlamak için tek hücreli multiomik analizler kullanıyor. 

Uzun Ömür Genleri Projesi: 
Uzun ömürlü ve sağlıklı yaşlanmayı sağlayabileceği düşünülen genetik faktörleri anlamak için  uluslarararası düzeyde proje çalışmları devam etmektedir. Bu projlerden birisi Albert Einstein Tıp Fakültesi Yaşlanma Araştırmaları Enstitüsünde yapılmaktadır. Bu projenin bir parçası sizde olabilirsiniz. Projeye dahil olmanız sağlıklı yaşlanmayı ve yaşa bağlı hastalıkların önlenmesini daha iyi anlamamıza yardımcı olabilir. Kaynaklardaki web sitesinden  daha detaylı bilgi alabilirsiniz.

Proje Sonuçları: 

• Uzun ömür, yüksek HDL ("iyi") ve düşük LDL ("kötü") kolesterol düzeyleriyle yüksek oranda ilişkilidir.
• Kolesterol genlerindeki mutasyonlar uzun yaşamla, bilişsel gerilemenin ve Alzheimer hastalığının önlenmesiyle ilişkilidir.
• Büyüme hormonu genindeki mutasyonlar uzun ömürle ilişkilidir.
• Belirli bir genetik yapıya sahip kişiler, olmayanlara göre ortalama 4 yıl daha uzun yaşıyor.
• Uzun Ömür olmak büyük olasılıkla nesilden nesile aktarılıyordur. 

Yeni bir araştırmaya göre, belirli bir organ veya organlar, kişinin vücudunun geri kalanından daha hızlı yaşlanıyor ve bu durum onları daha yüksek hastalık ve ölüm riskiyle karşı karşıya bırakıyor olabilir. Nature dergisinin 6 Aralık 2023 tarihli sayısında araştırmacıların raporuna göre, 50 yaş ve üzeri makul derecede sağlıklı her beş kişiden biri, en az bir organının daha hızlı yaşlandığını düşünüyor. Araştırmacılar, bu kulağa kötü geliyor ama aynı zamanda daha iyi sağlık için bir fırsat da yarattığını savunuyor.

Sonuç Olarak, ailenizde sağlıklı uzun ömürlü ebevyenleriniz varsa sizlerde uzun ömür bakımından şanslı olabilirsiniz. Ancak uzun ömürlü olmak için sadece genetik faktörler yeterli değil aynı zamanda yaşam biçiminizin de düzgün olması gerekir. Bunun için; toksik insanlardan uzak durmak, sağlıklı beslenmek, haftada en az 3 gün spor veya yürüyüş yapmak, temiz hava koşullarında yaşamak, odalardaki radon gazından uzak durmak, stres ve gerilimden mümkün olduğunca geri durmak, başta sigara ve alkol olmak üzere her  türlü toksik şeylerden uzak durmak, mutlu yaşamak, sevdiğiniz işi yapmak gibi faktörler epigenetik organ yaşınızı belirliyor. Epigenetik organ yaşımızda uzun ömür sürdürmemize veya sağlıksız bir ömür sürmemize neden olabilir.

Sağlıcakla kalın...
 

KAYNAKLAR

• https://www.einsteinmed.edu/centers/aging/longevity-genes-project/about-the-study/
• https://medlineplus.gov/genetics/understanding/traits/longevity/
• Martin GM, Bergman A, Barzilai N. Genetic determinants of human health span and life span: progress and new opportunities. PLoS Genet. 2007 Jul;3(7):e125. PubMed: 17677003. Free full-text available from PubMed Central: PMC1934400.
• Sebastiani P, Gurinovich A, Bae H, Andersen S, Malovini A, Atzmon G, Villa F, Kraja AT, Ben-Avraham D, Barzilai N, Puca A, Perls TT. Four genome-wide association studies identify new extreme longevity variants. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017 Oct 12;72(11):1453-1464. doi: 10.1093/gerona/glx027. PubMed: 28329165.  
• Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One. 2012;7(1):e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848. Epub 2012 Jan 18. PubMed: 22279548. Free full-text available from PubMed Central: PMC3261167.
• Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, Mirzaei H, Cheng CW, Budniak J, Groshen S, Mack WJ, Guen E, Di Biase S, Cohen P, Morgan TE, Dorff T, Hong K, Michalsen A, Laviano A, Longo VD. Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Sci Transl Med. 2017 Feb 15;9(377). pii: eaai8700. doi: 10.1126/scitranslmed.aai8700. PubMed: 28202779.
• Young RD. Validated living worldwide supercentenarians, living and recently deceased: February 2018. Rejuvenation Res. 2018 Feb 1. doi: 10.1089/rej.2018.2057. [Epub ahead of print] PubMed: 29390945.
• https://www.medicinenet.com/your_organs_aging_differently_new_test_for_risk/news.htm?ecd=mnl_day_120723