Kalıtsal Polikistik Böbrek Hastalığına Genetik Yaklaşım

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak. Dekan V.
Tıbbi Genetik ABD Başkanı.
24.03.2024

Polikistik böbrek hastalığı böbrekleri ve diğer organları etkileyen bir hastalıktır. Böbreklerde kistler olarak adlandırılan sıvı dolu kese kümeleri gelişir ve böbreklerin kandaki atık maddeleri filtreleme yeteneklerine müdahale eder . Kistlerin büyümesi böbreklerin büyümesine neden olur ve böbrek yetmezliğine yol açabilir. Başta karaciğer olmak üzere diğer organlarda da kistler gelişebilir.

Polikistik böbrek hastalığının sık görülen komplikasyonları arasında tehlikeli derecede yüksek tansiyon (hipertansiyon), sırtta veya yanlarda ağrı, idrarda kan (hematüri), tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları, böbrek taşları ve kalp kapakçık anormallikleri yer alır. Ek olarak, polikistik böbrek hastalığı olan kişilerde aort adı verilen büyük bir kan damarında veya beynin tabanındaki kan damarlarında anormal şişkinlik ( anevrizma ) riski artar . Anevrizmaların yırtılması veya yırtılması halinde hayati tehlike oluşturabilir.

Polikistik böbrek hastalığının iki ana formu, olağan başlangıç ​​yaşı ve aileden geçme şekli ile birbirinden ayrılır. Otozomal dominant form, böbrekteki kistler sıklıkla doğumdan veya çocukluktan itibaren mevcut olmasına rağmen, tipik olarak yetişkinlikte başlayan belirti ve semptomlara sahiptir. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, genetik nedene bağlı olarak tip 1 ve tip 2'ye ayrılabilir. Polikistik böbrek hastalığının otozomal resesif formu çok daha nadirdir ve genellikle yaşamın erken dönemlerinde öldürücüdür. Bu durumun belirti ve semptomları genellikle doğumda veya erken bebeklik döneminde belirgindir.

Polikistik böbrek hastalığı oldukça yaygın bir genetik hastalıktır. Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 500.000 kişiyi etkilemektedir. Hastalığın otozomal dominant formu, otozomal resesif formuna göre çok daha yaygındır. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı 500 ila 1.000 kişide 1'i etkilerken, otozomal resesif tip tahmini olarak 20.000 ila 40.000 kişide 1'de görülür.

PKD1 geni 16. kromozomda bulunur. PKD2 geni 4. kromozomda bulunur. PKHD1 geni 6. kromozomda bulunur.

PKD1 veya PKD2 genindeki mutasyonlar otozomal dominant polikistik böbrek hastalığına neden olabilir; PKD1 gen mutasyonları Otozomal Dominant Tip 1'e, PKD2 gen mutasyonları ise Otozomal Dominant Tip 2'ye neden olur. Bu genler, işlevleri tam olarak anlaşılamayan proteinlerin yapımı için talimatlar sağlar. Araştırmacılar, bunların hücre dışından hücre çekirdeğine kimyasal sinyallerin iletilmesinde rol oynadıklarına inanıyorlar. İki protein, normal böbrek gelişimini, organizasyonunu ve işlevini desteklemek için birlikte çalışır. PKD1 veya PKD2 genindeki mutasyonlar binlerce kistin oluşumuna yol açarak böbreklerin ve diğer organların normal fonksiyonlarını bozar. PKD2 geninde mutasyon olan kişiler , özellikle de kadınlar, genellikle PKD1 mutasyonu olan kişilere göre hastalığın daha az şiddetli bir formuna sahiptir . Böbrek fonksiyonlarında azalma da dahil olmak üzere belirti ve semptomlar, PKD2 mutasyonu olan kişilerde yetişkinliğin ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkma eğilimindedir.

PKHD1 genindeki mutasyonlar otozomal resesif polikistik böbrek hastalığına neden olur. Bu gen, tam işlevi bilinmeyen bir proteinin yapımı için gerekli kodlama sağlar; ancak protein muhtemelen hücrenin dışından hücre çekirdeğine kimyasal sinyaller iletir. Araştırmacılar, PKHD1 genindeki mutasyonların, polikistik böbrek hastalığına özgü çok sayıda kistin oluşumuna nasıl yol açtığını belirlemedi .

Polikistik böbrek hastalığı genellikle genetik bir bozukluk olmasına rağmen vakaların küçük bir yüzdesi gen mutasyonlarından kaynaklanmaz. Bu vakalara edinilmiş polikistik böbrek hastalığı denir. Bozukluğun bu biçimi, çoğunlukla, birkaç yıldır hemodiyaliz (kandaki atık ürünleri filtreleyen bir prosedür) ile tedavi edilen diğer böbrek hastalığı türlerine sahip kişilerde görülür.

Çoğu polikistik böbrek hastalığı vakası otozomal dominant kalıtım paternine sahiptir. Bu duruma sahip kişiler , her hücrede PKD1 veya PKD2 geninin mutasyona uğramış bir kopyasıyla doğarlar . Bu vakaların yaklaşık yüzde 90'ında, etkilenen bir kişi mutasyonu etkilenen bir ebeveynden miras alır . Vakaların diğer yüzde 10'u genlerden birindeki yeni bir (de novo)mutasyondan kaynaklanıyor ve ailesinde bu hastalık geçmişi olmayan kişilerde ortaya çıkıyor.

Her hücrede bir genin değiştirilmiş bir kopyası bozukluğa neden olmak için yeterli olsa da, PKD1 veya PKD2 geninin ikinci kopyasındaki ek bir mutasyon kistlerin daha hızlı büyümesine ve hastalığın ciddiyetinin artmasına neden olabilir. Kistlerin büyüme ve böbrek fonksiyon kaybına neden olma hızı büyük ölçüde değişir ve tanımlanmamış diğer genlerdeki mutasyonlardan etkilenebilir.

Polikistik böbrek hastalığı da otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olabilir . Durumun bu formuna sahip kişilerin her hücresinde PKHD1 geninin iki değiştirilmiş kopyası bulunur. Otozomal resesif bozukluğu olan bir çocuğun ebeveynleri etkilenmez ancak değiştirilmiş genin bir kopyasının taşıyıcılarıdır.

KAYNAKLAR

https://medlineplus.gov/genetics/condition/polycystic-kidney-disease/#references
Adeva M, El-Youssef M, Rossetti S, Kamath PS, Kubly V, Consugar MB, Milliner DM, King BF, Torres VE, Harris PC. Clinical and molecular characterization defines a broadened spectrum of autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Medicine (Baltimore). 2006 Jan;85(1):1-21. doi: 10.1097/01.md.0000200165.90373.9a. Citation on PubMed

Boucher C, Sandford R. Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD, MIM 173900, PKD1 and PKD2 genes, protein products known as polycystin-1 and polycystin-2). Eur J Hum Genet. 2004 May;12(5):347-54. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201162. Citation on PubMed

Eccles MR, Stayner CA. Polycystic kidney disease - where gene dosage counts. F1000Prime Rep. 2014 Apr 1;6:24. doi: 10.12703/P6-24. eCollection 2014. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central

Harris PC, Torres VE. Polycystic Kidney Disease, Autosomal Dominant. 2002 Jan 10 [updated 2022 Sep 29]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1246/ Citation on PubMed

Hateboer N, v Dijk MA, Bogdanova N, Coto E, Saggar-Malik AK, San Millan JL, Torra R, Breuning M, Ravine D. Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2. European PKD1-PKD2 Study Group. Lancet. 1999 Jan 9;353(9147):103-7. doi: 10.1016/s0140-6736(98)03495-3. Citation on PubMed

Horie S. ADPKD: molecular characterization and quest for treatment. Clin Exp Nephrol. 2005 Dec;9(4):282-291. doi: 10.1007/s10157-005-0367-6. Citation on PubMed

Igarashi P, Somlo S. Genetics and pathogenesis of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2002 Sep;13(9):2384-98. doi: 10.1097/01.asn.0000028643.17901.42. No abstract available. Citation on PubMed
Lina F, Satlinb LM. Polycystic kidney disease: the cilium as a common pathway in cystogenesis. Curr Opin Pediatr. 2004 Apr;16(2):171-6. doi: 10.1097/00008480-200404000-00010. Citation on PubMed

Sweeney WE Jr, Avner ED. Pathophysiology of childhood polycystic kidney diseases: new insights into disease-specific therapy. Pediatr Res. 2014 Jan;75(1-2):148-57. doi: 10.1038/pr.2013.191. Epub 2013 Oct 31. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central

Sweeney WE, Avner ED. Polycystic Kidney Disease, Autosomal Recessive. 2001 Jul 19 [updated 2019 Feb 14]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1326/ Citation on PubMed

Tahvanainen E, Tahvanainen P, Kaariainen H, Hockerstedt K. Polycystic liver and kidney diseases. Ann Med. 2005;37(8):546-55. doi: 10.1080/07853890500389181. Citation on PubMed
Wilson PD. Polycystic kidney disease. N Engl J Med. 2004 Jan 8;350(2):151-64. doi: 10.1056/NEJMra022161. No abstract available. Citation on PubMed